疫苗(miao)(miao)的出(chu)現，讓(rang)人類免于很多疾病(bing)的侵害，可以說，每(mei)一種(zhong)新疫苗(miao)(miao)的誕生都是人類戰勝(sheng)一種(zhong)疾病(bing)的勝(sheng)利。
只是，新冠疫(yi)情前，在(zai)龐大的(de)創新藥市場對(dui)比(bi)下(xia)，這個領域并沒有受到太(tai)多關注(zhu)。疫(yi)情的(de)到來，讓其大放異(yi)彩，從傳統技術(shu)路線滅(mie)活(huo)、重組蛋白到新興(xing)mRAN技術(shu)輪番秀肌肉(rou)，卷(juan)出(chu)了(le)新高度、新水平(ping)，也(ye)卷(juan)出(chu)了(le)國門(men)。
而實際上，在傳統(tong)疫苗(miao)領域(yu)中，各類疫苗(miao)品(pin)種的技(ji)術(shu)內(nei)卷早已上演了很多(duo)年(nian)。一些大家熟知的疫苗(miao)品(pin)種，已經完成了好幾(ji)輪的技(ji)術(shu)迭代。
最(zui)典型的就是人用狂犬疫苗。按培(pei)養基(ji)底(di)的不同，主要分為3個品類，地鼠腎原代細胞純化(hua)疫苗、Vero細胞純化(hua)疫苗和(he)人二倍(bei)體細胞疫苗；按疫苗路線，包括滅活(huo)疫苗、重組(zu)疫苗、mRNA疫苗等(deng)；疫苗劑型則包括溶液(ye)、凍干，五(wu)針、四針、三針等(deng)。
卷(juan)劑型、卷(juan)技術、卷(juan)工(gong)藝(yi)，堪(kan)稱疫苗(miao)(miao)中的“卷(juan)王”。不同于(yu)其他創新藥，內卷(juan)下價格一降再(zai)降，狂犬疫苗(miao)(miao)似乎(hu)越(yue)(yue)卷(juan)越(yue)(yue)貴。
目前，康(kang)華生(sheng)物(wu)的人(ren)二倍體(ti)狂犬(quan)(quan)疫苗價(jia)格在250元(yuan)/針左右，而其他家(jia)狂犬(quan)(quan)疫苗價(jia)格主要(yao)集中在50元(yuan)/針左右。2022年(nian)，老大哥(ge)成大生(sheng)物(wu)因競(jing)爭激烈銷量下降，業績下滑，而康(kang)華生(sheng)物(wu)的疫苗批簽發(fa)數量仍保持高速增長(chang)。
這幾年間，康華生(sheng)物在(zai)原本已趨于飽(bao)和的(de)市場中(zhong)，用高價切走(zou)了一塊蛋糕。那么，狂(kuang)犬疫苗為什么越卷(juan)越貴(gui)呢？
人類第二個人用疫苗
狂(kuang)犬病(bing)(bing)毒，估計是大(da)家耳熟(shu)能(neng)詳的(de)一(yi)種病(bing)(bing)毒了，這(zhe)種病(bing)(bing)毒最(zui)恐怖的(de)事情(qing)是感染(ran)后(hou)不及(ji)時處理的(de)話，發(fa)病(bing)(bing)之(zhi)后(hou)病(bing)(bing)死率100%。
世界(jie)衛(wei)生組織報告顯示(shi)，全球每年(nian)約(yue)有(you)60000人因狂犬(quan)病死亡(wang)，大多案例(li)發生在(zai)發展(zhan)中(zhong)(zhong)國家，其中(zhong)(zhong)40%的(de)(de)病例(li)為15歲以下的(de)(de)兒童，僅犬(quan)類傳播狂犬(quan)病每年(nian)導(dao)致的(de)(de)經濟(ji)負擔約(yue)為86億美元。
狂犬(quan)病(bing)是一種攻擊大腦和神(shen)經系統(tong)的病(bing)毒，潛伏期平均約為兩個(ge)月，因此在接(jie)觸病(bing)毒后及時(shi)接(jie)種狂犬(quan)病(bing)疫苗也有效(xiao)。然(ran)而，一旦癥狀出現，疾病(bing)的進展是無情和不可阻(zu)擋(dang)的。
在科學昌明(ming)年(nian)代尚且如(ru)此(ci)，百年(nian)前更(geng)是如(ru)此(ci)。被狂(kuang)犬(quan)疫苗救活的第一人，還要回溯到(dao)1885年(nian)。
發(fa)明狂(kuang)犬病毒(du)疫(yi)苗的，是(shi)19世紀(ji)法國一(yi)代微(wei)生(sheng)物學宗師巴斯德。巴斯德從死于狂(kuang)犬病的患者尸(shi)體取出脊(ji)髓，磨碎后注射到兔子(zi)(zi)體內，兔子(zi)(zi)全都發(fa)生(sheng)狂(kuang)犬病，而(er)且這些兔子(zi)(zi)的脊(ji)髓也都能傳播(bo)狂(kuang)犬病。
1884年，巴(ba)斯德發現，患(huan)病兔子的脊(ji)髓被(bei)風(feng)干(gan)后(hou)就失去了傳(chuan)染性，給狗注(zhu)射后(hou)并不引起疾病；此時再給這些狗接種未經(jing)風(feng)干(gan)的狂(kuang)犬病脊(ji)髓，它(ta)們仍舊平安無事，證(zheng)明它(ta)們已經(jing)有了對狂(kuang)犬病的抵抗(kang)力(li)。
次年，巴(ba)斯(si)德對他的(de)疫苗進行了(le)第一次人體試(shi)驗。一個叫邁(mai)(mai)斯(si)特(te)的(de)9歲男孩(hai)遭瘋狗襲擊，眼見(jian)孩(hai)子生存(cun)無望，邁(mai)(mai)斯(si)特(te)的(de)母(mu)親懇求(qiu)巴(ba)斯(si)德救(jiu)(jiu)救(jiu)(jiu)她的(de)兒子。巴(ba)斯(si)德連續給孩(hai)子注射風干、完全(quan)失去致病(bing)能(neng)力(li)的(de)狂犬病(bing)兔(tu)子脊髓后，邁(mai)(mai)斯(si)特(te)奇跡(ji)般地活了(le)下來。
人用(yong)狂(kuang)犬疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)就這樣誕生了。隨著免(mian)疫(yi)(yi)學和疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)學領域(yu)不斷取得突(tu)破性進展，使(shi)狂(kuang)犬病(bing)已不再(zai)讓人談(tan)之色變。但打過狂(kuang)犬病(bing)疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)或家里養寵物的人都知道(dao)，接種(zhong)狂(kuang)犬病(bing)疫(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)(miao)并不能實現打一(yi)針終生免(mian)疫(yi)(yi)。
許(xu)多人在接種疫(yi)苗(miao)1-5年(nian)后就基(ji)本無(wu)法檢測(ce)到(dao)狂犬病病毒的抗體(ti)，家養(yang)小動物基(ji)本上也需(xu)要每年(nian)接種一次。這是為什么呢？
目(mu)前人們(men)還無法準確(que)地回答這個(ge)問題，但狂犬病毒糖蛋白結構的異(yi)質性(xing)是一(yi)個(ge)關鍵性(xing)問題。
糖蛋白（RABV-G）是(shi)狂(kuang)犬病(bing)(bing)病(bing)(bing)毒(du)表面唯一(yi)表達的蛋白質，是(shi)疫苗(miao)誘導中(zhong)和抗體(ti)的靶點。然(ran)而(er)，狂(kuang)犬病(bing)(bing)疫苗(miao)是(shi)由滅活(huo)病(bing)(bing)毒(du)制(zhi)成，在病(bing)(bing)毒(du)滅活(huo)的過程(cheng)中(zhong)會(hui)導致(zhi)該(gai)蛋白發生(sheng)變形。因此，疫苗(miao)無法(fa)向免疫系統顯示(shi)病(bing)(bing)毒(du)的“全面貌”，自然(ran)也就無法(fa)產生(sheng)有效的免疫應答。
直到(dao)2022年，科學家才首次捕(bu)獲到(dao)狂犬(quan)病(bing)病(bing)毒(du)“善變”糖蛋(dan)白的高清(qing)結構圖。這為新疫苗的研(yan)發打(da)開(kai)了一(yi)扇大(da)門。
就像上述糖蛋白高(gao)清(qing)結(jie)構(gou)(gou)研究的第一作者Heather Callaway所說，狂(kuang)犬病(bing)毒(du)是我(wo)們所知(zhi)道的最致命病(bing)毒(du)之一，它是我(wo)們歷史的一部分，千(qian)年以來(lai)，我(wo)們一直生(sheng)活在它的陰影(ying)下(xia)。然而，科學家們卻從未觀察到過它表面(mian)的分子(zi)結(jie)構(gou)(gou)。了解(jie)這種(zhong)結(jie)構(gou)(gou)，就像了解(jie)病(bing)毒(du)如(ru)何進入宿主細(xi)胞一樣(yang)，對(dui)于(yu)開(kai)發(fa)更(geng)有效的疫苗和治療方(fang)法至關重要。
卷技術，卷工藝
巴斯德的(de)(de)狂犬(quan)疫苗是人類在實(shi)驗(yan)室中創造的(de)(de)第一種疫苗，不過今天所(suo)用的(de)(de)狂犬(quan)疫苗早已不再(zai)使(shi)用兔子脊髓作為(wei)原料。
之(zhi)后經歷了早(zao)期(qi)的動物神經組織疫苗(miao)、禽(qin)胚疫苗(miao)、細(xi)(xi)(xi)胞培(pei)養的粗制疫苗(miao)，發展到(dao)目(mu)前技術日趨完善(shan)的原(yuan)代(dai)地鼠腎細(xi)(xi)(xi)胞、雞胚細(xi)(xi)(xi)胞、人二倍體細(xi)(xi)(xi)胞和Vero細(xi)(xi)(xi)胞培(pei)養的純化疫苗(miao)。
正如(ru)前文所說，由(you)于狂犬病發(fa)后致(zhi)死率100%，因(yin)此狂犬疫(yi)(yi)苗的有(you)效率必須達到100%。并且由(you)于疫(yi)(yi)苗臨床試驗無法進行安(an)慰劑對照試驗，因(yin)此臨床的終點統一是免疫(yi)(yi)后抗體的幾何平(ping)均(jun)濃度(du)水平(ping)和陽轉(zhuan)率，并且一般要求接種后14天陽轉(zhuan)率需(xu)達到100%。
WHO也指出，不同種類(lei)狂(kuang)犬(quan)病疫苗的安(an)全性和耐受(shou)性整體較好。因此(ci)，市(shi)場(chang)上的狂(kuang)犬(quan)疫苗，有(you)效性可以(yi)說一致，都是(shi)100%，但細(xi)細(xi)分(fen)析(xi)卻(que)又五花八門。
國內方面，狂犬疫(yi)苗(miao)的(de)發(fa)展基(ji)本經歷(li)了四代：
1980年以前，我國一直生產(chan)和使用羊腦(nao)制備的經石炭酸滅活(huo)的腦(nao)組織疫苗(miao)，WHO于1984年建(jian)議停止生產(chan)和使用神(shen)經組織疫苗(miao)；
1965年(nian)，我國開始研制原(yuan)代地鼠腎細胞(bao)培養的原(yuan)液滅活疫苗，此疫苗須(xu)加入(ru)氫氧化鋁作為佐劑(ji)以增加疫苗效(xiao)力(li)，1980年(nian)獲(huo)生產許可證書。
但(dan)由(you)于疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)效(xiao)價仍(reng)較低且(qie)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)失敗病(bing)例頻發，衛(wei)生部決定改進疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)生產(chan)工藝。添加(jia)氫氧(yang)化鋁佐劑可(ke)以(yi)增(zeng)加(jia)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)效(xiao)果(guo)，但(dan)也會導(dao)致(zhi)機體免疫(yi)(yi)(yi)(yi)應答緩慢，產(chan)生中和抗(kang)體延(yan)遲。由(you)于狂犬(quan)病(bing)疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)主要用于暴露后免疫(yi)(yi)(yi)(yi)，疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)(miao)(miao)誘(you)導(dao)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)的時效(xiao)性非常重要。
因(yin)此，2005年藥監(jian)局(ju)要求去(qu)除(chu)氫氧化鋁佐劑(ji)。臨床(chuang)研究(jiu)顯示，去(qu)佐劑(ji)疫苗的(de)早期免疫反(fan)應明顯高于佐劑(ji)疫苗，初次(ci)免疫14天中和抗體陽轉率可達(da)100%，且不良反(fan)應發(fa)生率低；
1990年以來，我國(guo)研制(zhi)或引進Vero細胞為基質(zhi)的(de)純化狂犬病疫(yi)(yi)苗上市，這(zhe)時的(de)狂犬疫(yi)(yi)苗已經(jing)迭代(dai)至第三代(dai)。疫(yi)(yi)苗企業引入了更現代(dai)化的(de)質(zhi)量控(kong)制(zhi)工藝，使得(de)整(zheng)個疫(yi)(yi)苗生產(chan)質(zhi)量更可(ke)控(kong)，規模放(fang)大也更容易。
并且在工藝優化上，引入微載體提(ti)高產量、凍干工藝提(ti)高穩定性。目前(qian)國內在售(shou)的狂(kuang)犬(quan)病疫苗(miao)主(zhu)力就是凍干狂(kuang)犬(quan)病疫苗(miao)（Vero細胞）；
2014年，國(guo)產人(ren)二倍(bei)體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)狂犬疫苗(miao)批準上市。所謂人(ren)二倍(bei)體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，是指將狂犬病(bing)病(bing)毒固定毒株在人(ren)二倍(bei)體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)上適應、傳代(dai)增殖、濃縮、純化而來。由于所用(yong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)來源于人(ren)類(lei)，沒有(you)其它動物細(xi)(xi)胞(bao)(bao)有(you)殘(can)留致(zhi)癌的風險。但由于人(ren)二倍(bei)體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)增殖慢，病(bing)毒產量低，疫苗(miao)成本(ben)高、價格貴。
目前，康(kang)華生物(wu)的人二倍(bei)體狂(kuang)犬疫苗價(jia)格(ge)在(zai)250元(yuan)/針左右(you)，而其他家(jia)狂(kuang)犬疫苗價(jia)格(ge)主要集中在(zai)50元(yuan)/針左右(you)。
實際上，不同于國內的發(fa)展，海外人二倍體狂犬(quan)疫苗(miao)的問世早(zao)于Vero細胞狂犬(quan)疫苗(miao)。1974年獲得生產許可，經(jing)多中(zhong)心臨床(chuang)人體觀(guan)察，該疫苗(miao)接種(zhong)后不良反(fan)應(ying)發(fa)生率低、癥狀輕(qing)，免疫效果好(hao)。但由于疫苗(miao)成本高(gao)、價格(ge)貴，尚不能得到廣泛應(ying)用。
而(er)10年后，Vero細(xi)胞(bao)狂犬疫(yi)苗才獲(huo)得生產許(xu)可(ke)，人體觀察(cha)不(bu)良反應輕(qing)、效果好，與(yu)人二倍體細(xi)胞(bao)疫(yi)苗有著(zhu)同樣的安全性和效力(li)。而(er)且由于(yu)培養的狂犬病病毒滴度(du)高、疫(yi)苗產量大、價格低，在世界范圍(wei)得到廣泛的應用。
疫苗經濟學
盡管Vero細胞狂犬疫苗仍(reng)占(zhan)國(guo)內批簽(qian)發量75%以上(shang)，但人二倍體狂犬疫苗的增(zeng)長(chang)勢頭更猛。
數據顯(xian)示，2022年上半年，我國狂犬疫苗(miao)共批簽發324批次(ci)(ci)，其中Vero細(xi)胞狂犬疫苗(miao)共批簽發249批次(ci)(ci)，人二倍體(ti)狂犬疫苗(miao)批簽發52批次(ci)(ci)。但去年，老大哥成大生(sheng)物因競爭激烈銷量下降，業績下滑，康華生(sheng)物的疫苗(miao)批簽發數量則仍保(bao)持高速增長，同比增長68.84%。
這(zhe)幾年間，康華生物在原本(ben)已趨于飽和(he)的市場(chang)中，用高(gao)價切走了一塊蛋糕(gao)。也就是說，不(bu)同(tong)于大多數新藥困于內卷，大打價格戰，狂犬疫苗(miao)則是越卷越貴。
康(kang)華生物疫(yi)苗的核心賣點是相比Vero細胞狂犬疫(yi)苗，無致(zhi)瘤性(xing)。盡管這一(yi)點還有待商榷(que)，畢竟Vero細胞仍是全(quan)球主流疫(yi)苗技術(shu)路線(xian)，目前也并無臨床數(shu)據(ju)表(biao)明(ming)其(qi)致(zhi)瘤性(xing)。
很多人(ren)(ren)認為(wei)人(ren)(ren)命是無(wu)價(jia)的(de)(de)(de)，這點毋(wu)庸置疑。但在(zai)公共衛(wei)生和臨床(chuang)醫(yi)學上(shang)，人(ren)(ren)命是需要“衡(heng)量”的(de)(de)(de)。因為(wei)我們的(de)(de)(de)公共衛(wei)生策略、醫(yi)保方案(an)乃至藥品和疫苗的(de)(de)(de)采購，都(dou)要求(qiu)對人(ren)(ren)的(de)(de)(de)健(jian)康以及生命進行可靠(kao)估值(zhi)，也就是衛(wei)生經(jing)濟學。
可以說，任何藥品和疫苗的(de)(de)價格，不僅要(yao)反映產(chan)品本身的(de)(de)成本，還(huan)要(yao)反映市(shi)場對產(chan)品的(de)(de)需(xu)求(qiu)和供(gong)給的(de)(de)關(guan)系。
正如前文所說，人二倍體細胞狂犬疫苗，由(you)于生產工(gong)藝復(fu)雜，比如為了提(ti)高抗(kang)(kang)原量，使用分子篩等層析純化技術，將疫苗原液成分中的牛血(xue)清、可(ke)溶性細胞蛋白(bai)和(he)培養過程中的添加物等小結構雜質進一步有(you)效去除(chu)，高度(du)純化也導致病毒抗(kang)(kang)原的損失，一定程度(du)上限制了量產規模。
成本高(gao)，定價自然高(gao)。更重要的是(shi)，康(kang)華生物是(shi)目前國(guo)內唯一(yi)生產人二倍體狂(kuang)犬(quan)疫苗(miao)(miao)的廠(chang)商，在(zai)其(qi)市場教育下，疫苗(miao)(miao)供不應求。在(zai)這一(yi)背景下，你還會有動力(li)降價嗎？
當然，這(zhe)一細分領域很快會(hui)進入混戰階段。康泰生物的人二倍體細胞疫苗處于(yu)(yu)等待受理號(hao)階段，智飛(fei)生物已完(wan)成三期臨(lin)床(chuang)試驗，成都(dou)生物所(suo)正處于(yu)(yu)三期臨(lin)床(chuang)試驗。
2015-2021年(nian)，我(wo)國(guo)狂犬疫苗(miao)年(nian)均批(pi)簽發量維持(chi)在(zai)6000萬支-10000萬支，按100元均價算，國(guo)內(nei)市場天花板在(zai)100億元左(zuo)右。
百億(yi)市場多少廠家來(lai)(lai)瓜分呢？根據(ju)成(cheng)大生(sheng)物2022年(nian)年(nian)報(bao)，“2022年(nian)，人用狂(kuang)犬病(bing)疫(yi)(yi)苗國內(nei)市場供(gong)給(gei)充足(zu)，截至(zhi)報(bao)告期末國內(nei)共有9家疫(yi)(yi)苗企業生(sheng)產人用狂(kuang)犬病(bing)疫(yi)(yi)苗，自2018年(nian)下半年(nian)以來(lai)(lai)市場供(gong)不應求的格局(ju)已(yi)經改變，競爭態勢明顯”。
這個市場值得廠商前赴后繼地(di)去將蛋糕(gao)切得更碎嗎(ma)？從(cong)康華生物的(de)經歷來看，是值得的(de)。
新(xin)一代(dai)狂(kuang)犬(quan)疫苗(miao)(miao)也已經開(kai)始發力。在前面幾代(dai)狂(kuang)苗(miao)(miao)的生產過(guo)程中(zhong)，更新(xin)的都(dou)是病毒(du)培(pei)(pei)養體系(xi)和工(gong)藝(yi)，本質上仍是滅活病毒(du)疫苗(miao)(miao)，在整個生產過(guo)程中(zhong)仍需要(yao)進行活毒(du)培(pei)(pei)養。新(xin)一代(dai)狂(kuang)犬(quan)疫苗(miao)(miao)的基礎，則是從(cong)滅活病毒(du)疫苗(miao)(miao)過(guo)渡到新(xin)型(xing)疫苗(miao)(miao)，如基于(yu)重組蛋白(bai)的疫苗(miao)(miao)或者mRNA疫苗(miao)(miao)。
比如，對(dui)于狂犬(quan)病mRNA疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)的三針免疫(yi)(yi)(yi)嘗試，國內(nei)廠商艾美疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)已經走在(zai)了(le)前面(mian)，并在(zai) 2022年(nian)11月發表了(le)LVRNA001疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)臨(lin)床前研究結果；云頂新耀(yao)也已公告其狂犬(quan)病mRNA疫(yi)(yi)(yi)苗(miao)概念驗證階(jie)段研發成功。
除此(ci)(ci)之外(wai)，由于(yu)人用疫(yi)(yi)苗(miao)將安(an)全(quan)性置于(yu)首(shou)位，因此(ci)(ci)研發安(an)全(quan)性高、只需(xu)1針免疫(yi)(yi)、長效的(de)狂犬(quan)(quan)病(bing)(bing)疫(yi)(yi)苗(miao)同(tong)樣是人用狂犬(quan)(quan)病(bing)(bing)疫(yi)(yi)苗(miao)的(de)發展方向。
盡管市場已經飽和，但不難(nan)看出，狂犬疫苗(miao)還會(hui)繼續(xu)卷下去。
